References

2. S. B. Wolbach and P. R. Howe, J. Exp. Med., 42, 753-777 (1925).

3. S. B. Wolbach, and P. R. Howe, J. Exp. Med., 57, 511-526 (1933).

4. J. L. NapoliandK. R. Race, J. Biol. Chem., 263, 17372-17377 (1988).

5. S. H. Schwartz, B. C. Tan, D. A. Gage, J. A. Zeevaart, and D. R. McCarty, Science, 276, 1872-1874 (1997).

6. X. Qin andJ. A. Zeevaart, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96,15354-15361 (1999).

7. J. von Lintig and K. Vogt, J. Biol. Chem., 275, 11915-11920 (2000).

8. J. von Lintig, A. Dreher, C. Kiefer, M. F. Wer-net, and K. Vogt, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98,1130-1135 (2001).

9. A. Wyss, G. Wirtz, W. Woggon, R. Brugger, M. Wyss, A. Friedlein, H. Bachmann, and W. Hun-ziker, Biochem. Biophys. Res. Commun., 271, 334-336 (2000).

10. J. Paik, A. During, E. H. Harrison, C. L. Mendelsohn, K. Lai, and W. S. Blaner, J. Biol. Chem., 276,32160-32168 (2001).

11. T. M. Redmond, S. Gentleman, T. Duncan, S. Yu, B. Wiggert, E. Gantt, and F. X. Cunningham Jr., J. Biol. Chem., 276, 6560-6565 (2001).

12. C. Kiefer, S. Hessel, J. M. Lampert, K. Vogt, M. O. Lederer, D. E. Breithaupt, and J. von Lintig, <7. Biol. Chem., 276, 14110-14116 (2001).

13. X. D. Wang, R. M. Russell, C. Liu, F. Stickel, D. E. Smith, and N. I. Krinsky, J, Biol. Chem., 271,26490-26498 (1996).

14. J. L. Napoli, Biochim. Biophys. Acta., 1440, 139-162 (1999).

15. W. S. Blaner, J. L. Dixon, H. Moriwaki, R. A. Martino, O. Stein, Y. Stein, and D. S. Goodman,. Eur. J. Biochem., 164,301-307 (1987).

16. W. S. Blaner, M. Galdieri, and D. S. Goodman,. Biol. Reprod., 36,130-137 (1987).

17. R. Blomhoff, M. Rasmussen, A. Nilsson, K. R. Norum, T. Berg, W. S. Blaner, M. Kato, J. R. Mertz, D. S. Goodman, and U. Eriksson, J. Biol. Chem., 260,13560-13565 (1985).

19. L. Quadro, W. S. Blaner, D. J. Salchow, S. Vogel, R. Piantedosi, P. Gouras, S. Freeman, M. P. Cosma, V. Colantuoni, and M. E. Gottes-man, Embo. J.,18,4633-4644 (1999).

20. C. O. Bavik, F. Levy, U. Hellman, C. Wern-stedt, and U. Eriksson, J. Biol. Chem., 268, 20540-20546 (1993).

21. C. 0. Bavik, C. Busch, and U. Eriksson, J. Biol. Chem., 267,23035-23042 (1992).

22. J. K. McBee, K. Palczewski, W. Baehr, and D. R. Pepperberg, Prog. Retin. Eye Res, 20, 469-529 (2001).

23. G. L. Fain, H. R. Matthews, M. C. Cornwall, and Y. Koutalos, Physiol. Rev, 81, 117-151 (2001).

24. G. Duester, Biochemistry, 35, 12221-12227 (1996).

25. S. W. Cowan, M. E. Newcomer, and T. A Jones, J. Mol. Biol, 230,1225-1246 (1993).

26. K. Niederreither, P. McCaffery, U. C. Drager, P. Chambon, and P. Dolle, Mech. Dev., 62, 67-78 (1997).

27. V. Sapin, S. J. Ward, S. Bronner, P. Chambon, and P. Dolle, Dev. Dyn, 208,199-210 (1997).

28. R. Romand, E. Albuisson, K. Niederreither, V. Fraulob, P. Chambon, and P. Dolle, Mech. Dev., 106, 185-189 (2001).

29. K. Niederreither, J. Vermot, N. Messaddeq, B. Schuhbaur, P. Chambon, and P. Dolle, Development, 128,1019-1031 (2001).

F. A. Mic, A. Molotkov, X. Fan, A. E. Cuenca, and G. Duester, Mech. Dev., 97, 227-230 (2000).

31. H. Li, E. Wagner, P. McCaffery, D. Smith, A Andreadis, and U. C. Drager, Mech. Dev., 95, 283-289 (2000).

32. A A Levin, L. J. Sturzenbecker, S. Kazmer, T. Bosakowski, C. Huselton, G. Allenby, J. Speck, C. Kratzeisen, M. Rosenberger, and A. Lovey, Nature, 355,359-361 (1992).

33. G. Allenby, R. Janocha, S. Kazmer, J. Speck, J. F. Grippo, and A. A. Levin, J. Biol. Chem, 269,16689-16695 (1994).

34. B. F. Tate, G. Allenby, R. Janocha, S. Kazmer, J. Speck, L. J. Sturzenbecker, P. Abarzua, A. A. Levin, and J. F. Grippo, Mol. Cell Biol, 14, 2323-2330 (1994).

35. R. A. Heyman, D. J. Mangelsdorf, J. A. Dyck, R. B. Stein, G. Eichele, R. M. Evans, and C. Thaller, Cell, 68, 397-406 (1992).

36. J. Urbach and R. R. Rando, FEBS Lett, 351, 429-432 (1994).

37. J. Urbach and R. R. Rando, Biochem. J., 299, 459-465 (1994).

38. M. Leid, P. Kastner, and P. Chambon, Trends Biochem. Sci, 17, 427-433 (1992).

39. M. Lin and J. L. Napoli, J. Biol. Chem., 275, 40106-40112 (2000).

40. S. Kitareewan, L. T. Burka, K. B. Tomer, C. E. Parker, L. J. Deterding, R. D. Stevens, B. M. Forman, D. E. Mais, R. A. Heyman, T. McMor-ris, and C. Weinberger, Mol. Biol. Cell, 7, 1153-1166 (1996).

41. A. M. de Urquiza, S. Liu, M. Sjoberg, R. H. Zetterstrom, W. Griffiths, J. Sjovall, and T. Perlmann, Science, 290,2140-2144(2000).

42. C. Thaller, and G. Eichele, Nature, 345, 815819 (1990).

43. R. K. Randolph and M. Simon, J. Biol. Chem, 268,9198-9205 (1993).

44. J. Buck, G. Ritter, L. Dannecker, V. Katta, S. L. Cohen, B. T. Chait, and U. Hammerling, J. Exp. Med., 171, 1613-1624 (1990).

45. A. Garbe, J. Buck, and U. Hammerling, J. Exp. Med, 176,109-117 (1992).

46. B. Hoyos, A. Imam, R. Chua, C. Swenson, G. X. Tong, E. Levi, N. Noy, and U. Hammerling, J. Exp. Med., 192, 835-845 (2000).

47. A. Imam, B. Hoyos, C. Swenson, E. Levi, R. Chua, E. Viriya, and U. Hammerling, FASEB J.,15, 28-30 (2001).

48. J. Buck, F. Grun, F. Derguini, Y. Chen, S. Kimura, N. Noy, and U. Hammerling, J. Exp. Med, 178,675-680(1993).

49. S. Pakhomova, M. Kobayashi, J. Buck, ajid M. E. Newcomer, Nat. Struct. Biol,8,447-451 (2001).

50. E. Vakiani, J. G. Luz, and J. Buck, J. Biol. Chem, 273,35381 -35387 (1998).

51. F. Grun, N. Noy, U. Hammerling, and J. Buck, J. Biol. Chem, 271,16135-16138 (1996).

52. J. F. Boylan and L. J. Gudas, J. Biol. Chem, 267,21486-21491 (1992).

53. D. R. de Bruijn, F. Oerlemans, W. Hendriks, E. Baats, R. Ploemacher, B. Wieringa, and A. Geurts van Kessel, Differentiation, 58, 141-148 (1994).

Egly, D. Decimo, P. Dolle, M. Mark, B. Durand, and P. Chambon, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91,9032-9036(1994).

55. C. Lampron, C. Rochette-Egly, P. Goriy, P. Dolle, M. Mark, T. Lufkin, M. LeMeur, and P. Chambon, Development, 121,539-548(1995).

56. D. Fawcett, P. Pasceri, R. Fraser, M. Colbert, J. Rossant, and V. Giguere, Development, 121, 671-679 (1995).

57. J. L. Napoli and A. M. McCormick, Biochim. Biophys.Acta666, 165-175 (1981).

58. J. B. Williams and J. L. Napoli, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82 , 4 6 5 8 - 46 6 2 (1985).

59. C. A. Frolik, A. B. Roberts, T. E. Tavela, P. P. Roller, D. L. Newton, and M. B. Sporn, Biochemistry, 1979,2092-2097(1979).

60. A B. Roberts, L. C. Lamb, and M. B. Sporn, Arch. Biochem. Biophys, 3741380, 374-383 (1980).

61. C. A Frolik, P. P. Roller, A. B. Roberts, and M. B. Sporn, J. Biol. Chem, 255, 8057-8062 (1980).

62. J. B. Williamsand J. L. Napoli, Biochem.Phar-macol., 36,1386-1388(1987).

63. J. A.White, B. Beckett-Jones, Y. D. Guo, F. J. Dilworth, J. Bonasoro, G.Jones, andM. Petkovich, J. Biol. Chem., 272,18538- 1854K1997).

64. S. Abu-Abed, P. Dolle, D. Metzger, B. Beckett, P. Chambon, and M. Petkovich, Genes Dev., 15, 226-240 (2001).

65. D. R. Nelson, Arch. Biochem. Biophys., 371, 345-347 (1999).

66. A. J. White, H. Ramshaw, M. Taimi, W. Stangle, A Zhang, S. Everingham, S. Creigh-ton, S. P. Tam, G. Jones, and M. Petkovich, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 6403-6408 (2000).

67. G. MacLean, S. Abu-Abed, P. Dolle, A. Tahayato, P. Chambon, and M. Petkovich, Mech. Dev., 107, 195-201 (2001).

68. V. M. Samokyszyn, W. E. Gall, G. Zawada, M A. Freyaldenhoven, G. Chen, P. I. Mackenzie, T. R. Tephly, and A. Radominska-Pandya, J. Biol. Chem.,275, 6908-6914 (2000).

69. L. Luu, H. Ramshaw, A Tahayato, A. Stuart, G.Jones, J. White, andM. Petkovich, Adv. Enzyme Regal.,41,159-175(2001).

70. M. C. Gershengorn and R. Osman, Endocrinology, 142, 2-10 (2001).

TL T.Okada, O. P. Ernst, K. Palczewski, and K. P. Hofmann, Trends Biochem. Sci., 26,318424 (2001).

72. J. K. McBee, V. Kuksa, R. Alvarez, A R. de Lera,O. Prezhdo, F. Haeseleer, I. Sokal, and K. Palczewski, Biochemistry, 39, 11370-11380 (2000).

|73. Y. Wada, T. Abe, H. Sato, and M. Tamai, Arch. Ophthalmol., 119, 1059-1063 (2001).

74. A. V. Cideciyan, F. Haeseleer, R. N. Fariss, T. S. Aleman, G. F. Jang, C. L. Verlinde, M. F. Marmor, S. G. Jacobson, and K. Palczewski, Vis. Neurosci., 17,667-678 (2000).

75. S. Kuroiwa, T. Kikuchi, and N. Yoshimura, Am. J. Ophthalmol., 130,672-675(2000).

76. E. Hirose, Y. Inoue, H. Morimura, N. Oka-moto, M. Fukuda, S. Yamamoto, T. Fujikado, and Y. Tano, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 41, 3933-3935 (2000).

77. F. Gonzalez-Fernandez, D. Kurz, Y. Bao, S. Newman, B. P. Conway, J. E. Young, D. P. Han, and S. C. Khani, Mol. Vis., 5,41 (1999).

78. H. Yamamoto, A. Simon, U. Eriksson, E. Harris, E. L. Berson, and T. P. Dryja, Nat. Genet., 22,188-191 (1999).

79. S. Bernal, M. Calaf, A. Adán, T. Solans, D. Valverde, C. Ayuso, and M. Baiget, Ophthalmic Genet., 22,19-25 (2001).

80. M. S. Burstedt, K. Forsman-Semb, I. Golov-leva, T. Janunger, L. Wachtmeister, and 0. Sodgren, Arch. Ophthalmol., 119, 260-267 (2001).

81. H. Morimura, E. L. Berson, and T. P. Dryja, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 40, 1000-1004 (1999).

82. M. S. Burstedt, O. Sandgren, G. Holmgren, and K. Forsman-Semb, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.,40,995-1000 (1999).

83. N. B. Ghyselinck, C. Bavik, V. Sapin, M. Mark, D. Bonnier, C. Hindelang, A. Dierich, C. B. Nil-sson, H. Hakansson, P. Sauvant, V. Azais-Braesco, M. Frasson, S. Picaud, and P. Chambon, Embo. J., 18,4903-4914(1999).

84. T. M. Redmond, S. Yu, E. Lee, D. Bok, D. Ha-masaki, N. Chen, P. Goletz, J. X. Ma, R. K. Crouch, and K. Pfeifer, Nat. Genet., 20, 344351 (1998).

85. K. Palczewski, T. Kumasaka, T. Hori, C. A. Behnke, H. Motoshima, B. A. Fox, i. Le Trong, D. C. Teller, T. Okada, R. E. Stenkamp, M. Yamamoto, and M. Miyano, Science,289, 739745 (2000).

86. M. Petkovich, N. J. Brand, A. Krust, and P. Chambon, Nature, 330,444 - 450 (1987).

87. V. Giguere, E. S. Ong, P. Segui, and R. M. Evans, Nature, 330,624-629 (1987).

88. N. Brand, M. Petkovich, A Krust, P. Chambon, H. de The, A Marchio, P. Tiollais, and A. Dejean, Nature, 33 2 , 85 0 - 853(1988).

89. D. Benbrook, E. Lernhardt, and M. Pfahl, Nature, 333,669-672(1988).

90. A Zelent, A. Krust, M. Petkovich, P. Kastner, and P. Chambon, Nature, 339, 714-717 (1989).

91. A Krust, P. Kastner, M. Petkovich, A. Zelent, and P. Chambon, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 5310-5314 (1989).

92. P. Leroy, A. Krust, A. Zelent, C. Mendelsohn, J. M. Garnier, P. Kastner, A Dierich, and P. Chambon, Embo. J.,10, 59-69 (1991).

93. A. Zelent, C. Mendelsohn, P. Kastner, A. Krust, J. M. Garnier, F. Ruffenach, P. Leroy, and P. Chambon, Embo. J.,10, 71-81 (1991).

94. P. Kastner, A Krust, C. Mendelsohn, J. M. Garnier, A Zelent, P. Leroy, A. Staub, and P. Chambon, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 87, 2700-2704 (1990).

95. K. Fleischhauer, O. W. McBride J. P. DiSanto, K. Ozato, and S. Y. Yang, Hum. Genet., 90, 505-510 (1993).

96. P. Dolle, E. Ruberte, P. Kastner, M. Petkovich, C. M. Stoner, L. J. Gudas, and P. Chambon, Nature, 342,702-705 (1989).

97. P. Dolle, E. Ruberte, P. Leroy, G. Morriss-Kay, and P. Chambon, Development, 110, 1133-1151 (1990).

98. E. Ruberte, P. Dolle, P. Chambon, and G. Morriss-Kay, Development, 111, 45-60 (1991).

99. E. Ruberte, P. Dolle, A. Krust, A. Zelent, G. Morriss-Kay, and P. Chambon, Development, 108,213-222 (1990).

100. D. J. Mangelsdorf, E. S. Ong, J. A Dyck, and R. M. Evans, Nature, 345,224-229(1990).

101. H. de The, A Marchio, P. Tiollais, and A. Dejean, Embo. J.,8,429-433 (1989).

102. h. de The, M. M. Vivanco-Ruiz, P. Tiollais, H. Stunnenberg, and A. Dejean, Nature, 343, 177-180 (1990).

103. K. Umesono, k. K. Murakami, C. C. Thompson, and R. M. Evans, Cell, 65, 1255-1266 (1991).

104. W. C. Smith, H. Nakshatri, P. Leroy, J. Rees, and P. Chambon, Embo. J., 10, 2223-2230 (1991).

105. D. J. Mangelsdorf, K. Umesono, S. A Kliewer, U. Borgmeyer, E. S. Ong, and R. M. Evans, Cell, 66,555-561 (1991).

106. B. Durand, M. Saunders, P. Leroy, M. Leid, and P. Chambon, Cell, 71, 73-85 (1992).

107. M. Boudjelal, R. Taneja, S. Matsubara, P. Bouillet, P. Dolle, and P. Chambon, Genes Dev., 11,2052-2065(1997).

108. P. Bouillet, C. Chazaud, M. Oulad-Abdelghani, P. Dolle, and P. Chambon, Dev. Dyn., 204, 372-382 (1995).

109. T. Kondo, N. Takahashi, and M. Muramatsu, Nucleic Acids Res., 20, 5729-5735 (1992).

110. G. J. La Rosa and L. J.Gudas, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 85,329-333 (1988).

111. M. Oulad-Abdelghani, C. Chazaud, P. Bouillet, V. Sapin, P. Chambon, P. and Dolle,Dev. Dyn., 2,173-183 (1997).

112. S. Song and C. H. Siu, FEBS Lett., 256, 51-54 (1989).

113. F. Zwartkruis, F. Kruyt, P. T. van der Saag, and F. Meijlink, Exp. Cell Res., 205, 422-425 (1993).

114. J. A. White, Y. D. Guo, K. Baetz, B. Beckett-Jones, J. Bonasoro, K. E. Hsu, F. J. Dilworth, G. Jones, and M. Petkovich, J. Biol. Chem., 271,29922-29927 (1996).

115. M. Kobayashi, K. Kurihara, and i. Matsuoka, FEBS Lett., 356, 60-65 (1994).

116. L. J. Gudas and S. Y. Wang, Prog. Clin. Biol. Res., 226, 181-189 (1986).

117. G. W. Vasios, J. D. Gold, M. Petkovich, P. Chambon, and L. J. Gudas, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86,9099-9103 (1989).

118. P. Bouillet, M. Oulad-Abdelghani, S. J. Ward, S. Bronner, P. Chambon, P. and Dolle, Mech. Dev., 58, 141-152 (1996).

119. M. Oulad-Abdelghani, C. Chazaud, P. Bouillet, M. G. Mattei, P. Dolle, and P. Chambon, Int. J. Dev. Biol., 42,2332 (1998).

120. B. D. Smolich and J. Papkoff, Dev. Biol., 166, 300-310 (1994).

121. L. Altucci, A. Rossin, W. Raffelsberger, A Reitmair, C. Chomienne, and H. Gronemeyer, Ata. Med., 7,680-686 (2001).

122. V. C. Yu, C. Delsert, B. Andersen, J. M. Hollo-way, O. V. Devary, A. M. Naar, S. Y. Kim, J M. Boutin, C. K. Glass, and M. G. Rosenfeld, Cell, 67,1251-1266 (1991).

123. M. Leid, P. Kastner, R. Lyons, H. Nakshatri, M. Saunders, T. Zacharewski, J.-Y. Chen, A Staub, J.-M. Garnier, S. Mader, and P. Chambon, Cell, 68,377-395 (1992).

124. S. A. Kliewer, K. Umesono, D. J. Mangelsdorf, and R. M. Evans, Nature, 355, 446-449 (1992).

125. M. S. Marks, P. L. Hallenbeck, T. Nagata, J. H. Segars, E. Appella, V. M. Nikodem, and K. Ozato, Embo. J.,11, 1419-1435 (1992).

126. X. K. Zhang, B. Hoffmann, P. B. Tran, G. Graupner, andM. Pfahl, Nature, 355,441-446 (1992).

127. K. Hamada, S. l. Gleason, B. Z. Levi, S. Hirschfeld, E. Appella, and K. Ozato, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86,8289-8293 (1989).

128. D. J. Mangelsdorf, U. Borgmeyer, R. A. Hey-man, J. Y. Zhou, E. S. Ong, A. E. Oro, A. Kaki-zuka, and R. M. Evans, Genes Dev., 6,329-344 (1992).

329. P. Kastner, M. Mark, N. Ghyselinck, W. Krezel, V. Dupe, J. M. Grondona, and P. Chambon, Development, 124,313-326 (1997).

130. B. Blumberg and R. M. Evans, Genes Dev., 12, 3149-3155 (1998).

131. A. Chawla, J. J. Repa, R. M. Evans, and D. J. Mangelsdorf, Science, 294, 1866-1870 (2001).

332. T. Perlmann, P. N. Rangarajan, K. Umesono, and R. M. Evans, Genes Dev., 7, 1411-1422

133. C. Zechel,X. Q. Shen, J. Y. Chen, Z. P. Chen, P. Chambon, and H. Gronemeyer, Embo. J., 13, 1425-1433 (1994).

134. F. Rastinejad, T. Perlmann, R. M. Evans, and P. B. Sigler, Nature, 375, 203-211 (1995).

335. R. Kurokawa, J. DiRenzo, M. Boehm, J. Sug-arman, B. Gloss, M. G. Rosenfeld, R. A. Hey-man, and C. K. Glass, Nature, 371, 528531

136. F. Rastinejad, Curr. Opin. Struct. Biol., 11, 333 8 (2001).

137. S. Mader, V. Kumar, H. de Verneuil, and P. Chambon, Nature, 338, 271-274 (1989).

338. K. Umesono and R. M. Evans, Cell, 57,11391146 (1989).

339. W. Bourguet, M. Ruff,P. Chambon, H. Gronemeyer, and D. Moras, Nature, 375, 377-382

140. W. Bourguet, V. Vivat, J. M. Wurtz, P. Chambon, H. Gronemeyer, and D. Moras, Mol. Cell, 5, 289-298 (2000).

141. W. Bourguet, V. Andry, C. Iltis, B. Klaholz, N. Potier, A Van Dorsselaer, P. Chambon, H. Gronemeyer, and D. Moras, Protein Expr. Pu-rif., 19,284-288(2000).

142. W. Bourguet, P. Germain, and H. Gronemeyer, Trends Pharmacol Sei, 21, 381-388 (2000).

143. P. F. Egea, A Mitschier, N. Rochel, M. Ruff,P. Chambon, and D. Moras, Embo. J, 19, 25922601 (2000).

144. P. F. Egea, B. P. Klaholz, and D. Moras, FEBS Lett, 476, 62-67 (2000).

145. B. P. Klaholz, J. P. Renaud, A. Mitschler, C. Zusi, P. Chambon, H. Gronemeyer, and D. Moras, Nat. Struct. Biol, 5, 199-202 (1998).

146. B. P. Klaholz, A. Mitschler, and D. Moras, J, Mol. Biol., 302,155-170 (2000).

147. B. P. Klaholz, A. Mitschler, M. Belema, C. Zusi, and D. Moras, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 97, 6322-6327 (2000).

148. J.-P. Renaud, N. Rochel, M. RuffV. Vivant, P. Chambon, H. Gronemeyer, and D. Moras, Nature, 378,681-689 (1995).

150.

151.

149. J.-M. Wurtz, W. Bourguet, J.-P. Renaud, V. Vivat, P. Chambon, D. Moras, and H. Gronemeyer, Nature Struct. Biol, 3, 87-94 (1996).

S. Nagpal, M. Saunders, P. Kastner, B. Durand, H. Nakshatri, and P. Chambon, Cell, 70, 1007-1019 (1992).

F. J. Dilworth, C. Fromental-Ramain, K. Yamamoto, and P. Chambon, Mol. Cell., 6, 1049-1058 (2000).

152. A. J. Horlein, A M. Naar, T. Heinzel, J. Tor-chia, B. Gloss, R. Kurokawa, A Ryan, Y. Ka-mei, M. Soderstrom, C. K Glass, and M. G. Rosenfeld,Nature, 377,397-403 (1995).

153. J. D. Chen and R. M. Evans, Nature, 377,454457 (1995).

154. E. Y. Huang, J. Zhang, E. A. Miska, M G. Guenther, T. Kouzarides, and M. A. Lazar, Genes Dev., 14, 45-54 (2000). K. Strahl, Genes Dev., 12,599-606(1998).

N. R. Bertos, A H. Wang, and X. J. Yang, Bio-chem. Cell. Biol, 79,243-252 (2001).

157. J. J. Buggy, M. L. Sideris, P. Mak, D. D. Lorimer, B. Mcintosh, and J. M. Clark, Bio-chem. J, 350, 199-205 (2000).

158. I. Van den Wyngaert, W. de 1fries, A. Kremer, J. Neefs,P. Verhasselt, W. H. Luyten, and S. U. Kass, FEBS Lett, 478, 77-83 (2000).

159. E. Hu, Z. Chen, T. Fredrickson, Y. Zhu, R. Kirkpatrick, G. F. Zhang, K. Johanson, C. M. Sung, R. Liu, and J. Winkler, J. Biol. Chem, 275,15254-15264 (2000).

160. D. D. Fischer, R. Cai, U. Bhatia, F. A. Asselbergs, C. Song, R. Terry, N. Trogani, R. Widmer, P. Atadja, and D. Cohen, J, Biol. Chem, 277,6656-6666(2002).

161. A. R. Guardiola and T. P. Yao,J, Biol. Chem, 277, 3350-3356 (2002).

162. H. Y. Kao, C. H. Lee, A. Komarov, C. C. Han, and R. M. Evans, J. Biol. Chem., 277,187 -193 (2002).

163. S. Minucci, C. Nervi, F. Lo Coco, and P. G. Pelicci, Oncogene,20, 3110-3115 (2001).

F. F. Ferrara, F. Fazi, A. Bianchini, F. Padula, V. Gelmetti, S. Minucci, M. Mancini, P. G. Pelicci, F. Lo Coco, and C. Nervi, Cancer Res., 61, 2-7 (2001).

D. Moras and H. Gronemeyer, Curr. Opin. Cell Biol., 10,384-391 (1998).

166. D. M. Heery, E. Kalkhoven, S. Hoare, and M. G. Parker, Nature, 3 87 , 733 -736 (1997).

167. J. Torchia, D. W. Rose, J. Inostroza, Y. Kamei, S. Westin, C. Glass, and M. G. Rosenfeld, Nature, 3 87,677 - 684 (1997).

164.

165.

168. B. D. Darimont, R. L. Wagner, J. W. Apriletti, M. R. Stallcup, P. J. Kushner, J. D. Baxter, R. J. Fletterick, and K. R. Yamamoto, Genes Dev., 12, 3343-3356 (1998).

169. R. T. Nolte, G. B. Wisely, S. Westin J. E. Cobb, M. H. Lambert, R. Kurokawa, M. G. Rosenfeld, T. M. Willson, C. K. Glass, and M. V. Milburn, Nature, 395,137-143 (1998).

170. S. Westin, R. Kurokawa, R. T. Nolte, G. B. Wisely, E. M. Mclnerney, D. W. Rose, M. V. Milburn, M. G. Rosenfeld, and C. K. Glass, Nature, 395,199-202 (1998).

171. D. Chakravarti, V. J. LaMorte, M. C. Nelson, T. Nakajima, I. G. Schulman, H. Juguilon, M. Montminy, and R. M. Evans, Nature, 383, 99103 (1996).

172. B. Hanstein, R. Eckner, J. DiRenzo, S. Halachmi, H. Liu, B. Searcy, R. Kurokawa, and M. Brown, PNAS, 93,11540-11545 (1996).

173. Y. Kamei, L. Xu, T. Heinzel, J. Torehia, R. Kurokawa, B. Gloss, S. C. Lin, R. A. Heyman, D. W. Rose, C. K. Glass, and M. G. Rosenfeld, Cell, 85,403-414 (1996).

174. T. P. Yao, G. Ku, N. Zhou, R. Scully, and D. M. Livingston, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 10626-10631 (1996).

175. X J. Yang, V. V. Ogryzko, J. Nishikawa, B. H. Howard, and Y. Nakatani, Nature, 382, 319324 (1996).

176. V. V. Ogryzko, R. L. Schiltz, V. Russanova, B. H. Howard, and Y. Nakatani, Cell, 87,953956 (1996).

177. J. C. Blanco, S. Minucci,J. Lu, X. J.Yang, K. K. Walker, H. Chen, R. M. Evans, Y. Nakatani, and K. Ozato, Genes Dev., 12, 1638-1651 (1998).

178. S. A Onate, S. Y. Tsai, M. J. Tsai, and B. W. O'Malley, Science,270,1354-1357 (1995).

179. J. J. Voegel, M. Heine, C. Zechel, P. Chambon, and H. Gronemeyer, Embo. J., 15, 3667-3675 (1996).

180. H. Hong, K. Kohli, A. Trivedi, D. L. Johnson, and M. R. Stallcup, PNAS, 93, 4948-4952

181. H. Li, P. J. Gomes, and D. Chen, PNAS, 94, 8479-8484 (1997).

182. S. L. Anzick, J. Kononen, R. L. Walker, D. O. Azorsa, M. M. Tanner, X.-Y. Guan, G. Sauter, 0.-P. Kallioniemi, J. M. Trent, and P. S. Melt-zer, Science, 277, 965-968 (1997).

183. H. Chen, R. J. Lin, R. L. Schiltz, D. Chakravarti, A Nash, L. Nagy, M. L. Privalsky, Y. Nakatani, and R. M. Evans, Cell, 90,569480

184. L. Xu, C. K. Glass, and M. G. Rosenfeld, Curr. Opin. Gene Dev., 9, 140-147 (1999).

185. T. Jenuwein and C. D. Allis, Science, 293, 1074-1080 (2001).

186. Y. Zhang and D. Reinberg, Genes Dev., 16, 2343-2360 (2001).

187. H. Chen, R. J. Lin, W. Xie, D. Wilpitz, and R. M. Evans, Cell, 98,675-686 (1999).

188. W. Gu, S. Malik, M. Ito, C. X Yuan, J. D. Fondell, X. Zhang, E. Martinez, J. Qin, and R. G. Roeder, Mol. Cell, 3, 97-108 (1999).

189. M. Ito, C. X Yuan, S. Malik, W. Gu, J. D. Fondell, S. Yamamura, Z. Y. Fu, X. Zhang, J. Qin, andR. G.Roeder, Mol.Cell.,3,361-370(1999).

190. J. D. Fondell, M. Guermah, S. Malik, and R. G. Roeder, Proc. Natl. Acad. Sd. USA, 96,19591964 (1999).

191. M. Ito and R. G. Roeder, Trends Endocrinol. Metob., 12,127-134 (2001).

192. F. J. Dilworth and P. Chambon, Oncogene, 20, 3047-3054 (2001).

193. B. Durand, M. Saunders, C. Gaudon, B. Roy, R. Losson, and P. Chambon, Embo. J., 13, 53705382 (1994).

194. A. Benecke, P. Chambon, and H. Gronemeyer, Embo. Rep., 1, 151-157 (2000).

195. S. Michel, A. Jomard, and M. Demarchez, Br. J. Dermatol., 139 (Suppl 52), 3-7 (1998).

196. R. A. Chandraratna, J. Am. Acad. Dermatol., 37, S12-S17 (1997).

197. R. A. Chandraratna, Br. J. Dermatol., 135 (Suppl 49), 18-25 (1996).

198. M. F. Boehm, L. Zhang, B. A. Badea, S. K. White, D. E. Mais, E. Berger, C. M. Suto, M. E. Goldman, and R. A. Heyman, J. Med. Chem, 37,2930-2941(1994).

199. M. F. Boehm, L. Zhang, L. Zhi, M. R. McClurg, E, Berger, M. Wagoner, D. E. Mais, C. M. Suto, J. A. Davies, and R. A. Heyman, J. Med. Chem, 38,3146-3155 (1995).

200. M. Kizaki, M. I. Dawson, R. Heyman, E. Elster, R. Morosetti, S. Pakkala, D. L. Chen, H. Ueno, W. Chao, M. Morikawa, Y. Ikeda, D. Heber, M, Pfahl, and H. P. Koeffler, Blood, 87, 1977-1984 (1996).

201. M. Gehin, V. Vivat, J. M. Wurtz, R. Losson, P. Chambon, D. Moras, and H. Gronemeyer, Chem. Biol, 6, 519-529 (1999).

202. C. Delescluse, M. T. Cavey, B. Martin, B. Bernard, U. Reichert, J. Maignan, M. Darmon, and B. Shroot, Mol. Pharmacol, 40, 556-562 (1991).

204.

205.

203. B. A. Bernard, J. M. Bernardon, C. Delescluse, 217. B. Martin, M. Lenoir, J. Maignan, B. Charpentier, W. R. Pilgrim, U. Reichert, and B. Shroot, Biochem. Biophys. Res. Commun., 186, 977- 218. 983 (1992).

S. H. Desai, G. Boskovic, L. Eastham, M. Dawson, and R. N. Niles, Biochem. Pharmacol., 59, 219. 1265-1275 (2000).

B. Martin, J. M. Bernardon, M. T. Cavey, B. Bernard, i, Carlavan, B. Charpentier, W. R. 220. Pilgrim, B. Shroot, and U. Reichert, Skin Pharmacol., 5, 57-65 (1992).

206. K. L. Yu, P. Spinazze, J. Ostrowski, S. J. Cur- 221. rier, E. J. Pack, L. Hammer, T. Roalsvig, J. A. Honeyman, D. R. Tortolani, P. R. Reczek, 222. M. M. Mansuri, and J. E. Starrett Jr., J. Med. Chem, 39,2411-2421 (1996).

207. P. R. Reczek, J. Ostrowski, K. L. Yu, S. Chen, 223. L. Hammer, T. Roalsvig,J. E. Starrett Jr.,J. P. Driscoll, G. Whiting, and P. G. Spinazze, Skin 224 Pharmacol., 8,292-299 (1995).

208. C. Apfel, F. Bauer, M. Crettaz, L. Forni, M. Kamber, F. Kaufmann, P. LeMotte, W. Pirson, and M. Klaus, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 89, 7129-7133 (1992).

209. T. Iijima, Y. Endo, M. Tsiyi, E. Kawachi, H. Kagechika, and K. Shudo, Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 47,398-404 (1999).

210. V. Vivat, C. Zechel, J. M. Wurtz, W. Bourguet, H. Kagechika, H. Umemiya, K. Shudo, D. Moras, H. Gronemeyer, and P. Chambon, Embo. J.,16,5697-5709 (1997). 227.

211. O. Wendling, N. B. Ghyselinck, P. Chambon, and M. Mark, Development, 128, 2031-2038

212. A.M. Brzozowski, A C. Pike, Z. Dauter, R. E. Hubbard, T. Bonn, O. Engstrom, L. Ohman, G. L. Greene, J. A. Gustafsson, and M. Carl-quist, Nature, 389,753-758(1997).

1213. A C. Pike, A. M. Brzozowski, R. E. Hubbard, T. Bonn, A. Thorsell, O. Engstrom, J. Ljung-gren, J. A. Gustafsson, and M. Carlquist, Embo. J.,18,4608-4618 (1999).

A K. Shiau, D. Barstad, P. M. Loria, L. Cheng, P. J. Kushner, D. A. Agard, and G. L. Greene, 230. Cell, 95,927-937 (1998).

[215. E. S. Klein, J. W. Wang, B. Khalifa, S. A. Gavi-gan, and R. Chandraratna, J. Biol. Chem., 275, 19401-10408 (2000). 231.

¡216. S. M. Thacher, S. Nagpal, E. S. Klein, T. Arefieg, G. Krasinski, D. DiSepio, C. Agarwal, A. Johnson, R. L. Eckert, and R. a. Chandraratna, Cell Growth Differ., 10, 255-262 m (1999).

J. M. Lehmann, L. Jong, A. Fanjul, J. F. Cameron, X. P. Lu, P. Haefner, M. i. Dawson, and M. Pfahl, Science, 258,1944-1946 (1992). N. La Vista-Picard, P. D. Hobbs, M. Pfahl, and M. I. Dawson, Mol. Cell Biol., 16, 4137-4146 (1996).

A. Fanjul, M. I. Dawson, P. D. Hobbs, L. Jong, J. F. Cameron, E. Harlev, G. Graupner, X. P. Lu,andM. Pfahl, Nature, 372,107-111(1994).

D. DiSepio, M. Sutter, A. T. Johnson, R. A. Chandraratna, and S. Nagpal, Mol. Cell Biol. Res. Commun., 1, 7-13 (1999).

S. Nagpal, J. Athanikar, and R. A Chandraratna, J.Biol. Chem., 270,923-927 (1995).

R. C. Nicholson, S. Mader, S. Nagpal, M. Leid, C. Rochette-Egly, and P. Chambon, Embo. J-, 9,4443-4454 (1990).

X. F. Zhou, X. Q. Shen, and L. Shemshedini, Mol. Endocrinol., 13, 276-285 (1999).

Z. M. Shao, M. I. Dawson, X S. Li, A K, Rishi, M. S. Sheikh, Q. X. Han, J. V. Ordonez, B. Shroot, and J. A. Fontana, Oncogene, 11, 493504 (1995).

C. K. Hsu, A. K. Rishi, X. S. Li, M. I. Dawson, U. Reichert, B. Shroot, and J. A. Fontana, Exp. Cell Res., 232,17-24 (1997). J. A. Fontana, R. J. Sun, A. K. Rishi, M. I. Dawson, J. V. Ordonez, Y. Zhang, S. H. Tschang, K. Bhalla, Z. Han, J. Wyche, G. Poirer, M. S. Sheikh, B. Shroot, and U. Reichert, Oncol. Res., 10, 313-324 (1998). Y. Li, B. Lin, A Agadir, R. Liu, M. I. Dawson, J. C. Reed, J. A. Fontana, F. Bost, P. D. Hobbs, Y. Zheng, G. Q. Chen, b. Shroot, D. Mercola, and X. K. Zhang, Mol. Cell Biol., 18, 47194731 (1998).

J. Y. Liang, J. A. Fontana, J. N. Rao, J. V. Ordonez, M. i. Dawson, B. Shroot, J. F. Wilber, and P. Feng, Prostate, 38,228-236 (1999).

J. A. Fontana, M. I. Dawson, M. Leid, A. K. Rishi, Y. Zhang, C. A. Hsu, J. S. Lu, V. J. Peterson, L. Jong, P. Hobbs, W. R. Chao, B. Shroot, and U. Reichert, Int. J. Cancer, 86, 474-479 (2000).

H. Li, S. K. Kolluri, J. Gu, M. I. Dawson, X. Cao, P.D. Hobbs, B.Lin, G.Chen, J. Lu,F. Lin, Z. Xie, J. A. Fontana, J. C. Reed, andX. Zhang, Science, 289, 1159-1164 (2000).

Y. Zhang, A K. Rishi, M. I. Dawson, R. Tschang, L. Farhana, M. Boyanapalli, U. Reichert, B. Shroot, E. C. Van Buren, and J. A. Fontana, Cancer Res., 60,2025-2032(2000).

M. I. Dawson,P. D. Hobbs, V. J. Peterson, M. Leid, C. W. Lange, K. C. Feng, G. Chen, J. Gu,

H. Li, S. K. Kolluri, X. Zhang, Y. Zhang, and J. A Fontana, Cancer Res., 61, 4723-4730 (2001).

233. R. Kurokawa, M. Soderstrom, A. Horlein, S. Halachmi, M. Brown, M. G. Rosenfeld, and C. K. Glass, Nature, 377,451-454(1995).

234. J. Y. Chen, J. Clifford, C. Zusi, J. Starrett, D. Tortolani, J. Ostrowski, P. R Reczek, P. Chambon, and H. Gronemeyer, Nature, 382, 819-822 (1996).

235. S. Minucci, M. Leid, R. Toyama, J.-P. Saint-Jeannet, V. J. Peterson, V. Horn, J. E. Ishmael, N. Bhattacharyya, A. Dey, I. B. David, and K. Ozato, Mol. Cell. Biol., 17,644-655 (1997).

236. S. I. Sherman, J. Gopal, B. R. Haugen, A. C. Chiu, K. Whaley, P. Nowlakha, and M. Duvic, N. Engl. J. Med., 340,1075-1079 (1999).

237. 1. Barroso, M. Gurnell, V. E. Crowley, M. Ag-ostini, J. W. Schwabe, M. A. Soos, G. L. Maslen, T. D. Williams, H. Lewis, A. J. Schafer, V. K. Chatterjee, and S. O'Rahilly, Nature, 402, 880-883 (1999).

238. J. DiRenzo, M. Soderstrom, R. Kurokawa, M.-H. Ogliastro, M. Ricote, S. Ingrey, A. Horlein, M. G. Rosenfeld, and C. K. Glass, Mol. Cell. Biol., 17,2166-2176 (1997).

239. M. Ricote, A. C. Li, T. M. Willson, C. J. Kelly, and C. K. Glass, Nature, 391,79-82 (1998).

240. J. J. Repa, S. D. Turley, J. A Lobaccaro, J. Medina, L. Li, K. Lustig, B. Shan, R. A Hey-man, J. M. Dietschy, and D. J. Mangelsdorf, Science, 289,1524-1529 (2000).

241. R. Mukherjee, P. J. Davies, D. L. Crombie, E. D. Bischoff, R. M. Cesario, L. Jow, L. G. Hamann, M. F. Boehm, C. E. Mondon, A. M. Nadzan, J. R. Paternitijr., and R. A. Heyman, Nature, 3 86,407 - 4 10 (1997).

242. R. M. Cesario, K. Klausing, H. Razzaghi, D. Crombie, D. Rungta, R. A. Heyman, and D. S. Lala, Mol. Endocrinol., 15,1360-1369 (2001).

243. T. T. Lu, M. Makishima, J. J. Repa, K. Schoonjans, T. A. Kerr, J. Auwerx, and D. J. Mangelsdorf, Mol. Cell., 6,507-515(2000).

244. M. Makishima, A.Y. Okamoto, J. J. Repa, H. Tu, R. M. Learned, A Luk, M. V. Hull, K. D. Lustig, D. J. Mangelsdorf, and B. Shan, Science, 284,1362-1365(1999).

245. P. Tontonoz, E.Hu, R. A Graves, A. I. Buda-vari, and B. M. Spiegelman, Genes Dev., 8, 1224-1234 (1994).

246. P. Tontonoz, E. Hu, and B. M. Spiegelman, Cell, 79,1147-1156 (1994).

Contents

1 Introduction, 361

1.1 What Is a Vitamin?, 361

1.1.1 Vitamins Are Naturally Occurring, 361

1.1.2 Vitamins Are Essential Because They Are Not Produced by Human Biochemical Pathways, 361

1.1.3 Organic, 361

1.1.4 Normal Constituent of the Diet, 362

1.1.5 Vitamins Are Required in Minute Amounts, 362

1.1.6 Vitamins Are Required to Maintain Normal Biochemical Functions of the Tissues, 362

1.2 Causes of Vitamin Deficiencies, 362

2 Dietary Reference Intakes, 362

2.1 Determination of a Vitamin Dose, 362

2.2 Methods to Determine a Valid Dose of a Vitamin, 362

2.2.1 Extrapolate from Animal Studies, 362

2.2.2 Metabolic Balance Studies in Humans, 363

2.2.3 Compare Nutrient Intake in Areas with and without the Deficiency Disease, 363

2.2.4 Saturation of Biochemical Function, 363

2.2.5 Serum Levels, 363

2.3 Dietary Reference Intakes (DRIs) (3, 4), 363

2.3.1 Introduction, 363

2.3.2 How Do the DRIs Differ from RDAs?f 363

2.3.3 Uses of Dietary Reference Intakes, 363

2.3.3.1 Estimated Average Requirement (EAR), 363

2.3.3.2 Recommended Dietary Allowance (RDA), 363

2.3.3.4 Tolerable Upper Intake Level (UL), 368

3 Vitamins, 368

3.1 Retinol (Vitamin A) Family (9), 368 3.1.1 Chemistry, 368

3.1.3 Biochemical Functions and Deficiency, 370

3.1.4 Dosage Forms, 370

3.1.5 Hypervitamininosis A, 370

3.1.6 Hypercarotenosis, 371

3.1.7 Dietary Reference Intakes (as Retinoic Acid Equivalents), 371

3.1.8 Pharmacologically Active Retinoids, 372

3.1.8.1 Retinoid and Retinoid-like Drugs Used in the Treatment of Acne (Fig. 8.7) (12), 372

3.1.8.2 Drug Based on the Retinoid Structure Used to Treat Psoriasis (Fig. 8.8), 373

3.1.8.3 Retinoids Used in the Treatment of Malignancies (Fig. 8.9), 374

3.2 Vitamin D Family (15), 374

3.2.1 Chemistry, 374

3.2.2 Vitamin Uptake and Metabolism, 375

3.2.3 Biochemical Function, 376

3.2.3.1 Calcium Regulation, 376

3.2.3.2 Vitamin D Analogs Used in Chronic Renal Failure, 377

3.2.3.3 Cell Division, 377

3.2.4 Dosage Forms, 379

3.2.5 Hypervitaminosis D, 379

3.2.6 Dietary Reference Intakes, 379

3.2.7 Drug Interactions, 379

3.3 Vitamin E Family (Tocopherols and Tocotrienols) (33), 380

3.3.1 Chemistry, 381

3.3.2 Uptake and Metabolism, 381

3.3.3 Biochemical Function, 383

3.3.4 Deficiencies, 383

3.3.5 Hypervitaminosis E, 384

3.3.6 Dosage Forms, 384

3.3.7 Dietary Reference Intakes (based on d-a-Tocopherol), 384

3.4 Vitamin K Family (38), 385

3.4.1 Chemistry, 385

3.4.2 Vitamin K Uptake and Metabolism, 386

3.4.3 Vitamin K Biochemistry and Deficiency, 386

3.4.4 Causes of Vitamin K Deficiency, 387

3.4.5 Hypervitaminosis K, 387

3.4.6 Dietary Reference Intakes, 387

3.5.1 Chemistry, 388

3.5.2 Uptake and Metabolism, 388

3.5.3 Thiamine Deficiencies, 389

3.5.4 Hypervitaminosis Thiamine, 389

3.5.5 Dietary Reference Intakes, 389

3.6 Riboflavin (Vitamin B2) (46), 392

3.6.2 Riboflavin Uptake and Chemistry (Fig. 8.28), 392

3.6.3 Metabolic Role, 392

3.6.4 Riboflavin Deficiency, 392

3.6.5 Hypervitaminosis Riboflavin, 392

3.6.6 Dietary Reference Intakes, 392

3.7 Niacin (NicotinicAcid)/Niacinamide (Nicotinamide) (47), 392

3.7.1 Niacin/Niacinamide Chemistry, Uptake and Metabolism, 394

3.7.2 Niacin Deficiency, 394

3.7.3 Hypervitaminosis Niacin, 395

3.7.4 Dietary Reference Intakes, 397

3.8 Vitamin B, Family, 397

3.8.1 Uptake and Metabolism, 397

3.8.2 Pyridoxal Phosphate Biochemistry (58), 397

3.8.3 Vitamin B, Deficiency, 398

3.8.4 Vitamin-Drug Interactions (60), 399

3.8.5 Hypervitaminosis Pyridoxine, 400

3.8.6 Dietary Reference Intakes, 400

3.9 Pantothenic Acid (65), 400

3.9.1 Chemistry, Uptake, and Metabolic Role, 401

3.9.2 Hypervitaminosis Pantothenic Acid, 401

3.9.3 Dietary Reference Intakes, 401

3.10.1 Uptake, 402

3.10.2 Chemistry, 402

3.10.3 Metabolic Role, 402

3.10.4 Biotin Deficiency, 405

3.10.5 Hypervitaminosis Biotin, 405

3.10.6 Dietary Reference Intakes, 405

3.11.1 Chemistry, 405

3.11.2 Uptake, 405

3.11.3 Metabolic Roles, 406

3.11.4 Folic Acid Deficiency, 407

3.11.5 Hypervitaminosis Folic Acid, 411

3.11.6 Dietary Reference Intakes, 411

3.12.1 Chemistry, 413

3.12.2 Uptake, 413

3.12.3 Biochemical Role, 413

3.12.4 Cobalmin Deficiency, 415

3.12.5 Hypervitaminosis B,,, 415

3.12.6 Dietary Reference Intakes, 415

3.13 Ascorbic Acid (Vitamin C) (77), 415

3.13.1 Chemistry, 415

3.13.2 Uptake, 417

3.13.3 Metabolic Roles, 417

3.13.4 Ascorbic Acid Deficiency, 417

3.13.5 Hypervitaminosis C, 417

3.13.6 Dietary Reference Intakes, 418

Was this article helpful?

0 0
How to Stop Your Depression Now

How to Stop Your Depression Now

Finally, Retired Clinical Counsellor Reveals the Secrets Successful Psychiatrists and Psychologists Don't Want You to Know. How to Stop Your Depression Now Reclaim Yourself and Live Again Get the Depression Busting Tools You Need To Win the War Against Depression. Depression is an illness that many people often sweep under a rug. However if depression is left untreated... Your life can become a living nightmare. Depression is a growing epidemic in the US, but it never gets the urgent attention it deserves. You need help and you need it now.

Get My Free Ebook


Post a comment